発表のポイント
・国の指定難病の一つであるガラクトース血症注1の発症例から、現在の分類にあてはまらない欠損酵素不明の8症例に対しゲノム解析を行い、新しい病因遺伝子GALMを同定した。
・遺伝性ガラクトース血症は従来3つの型に分類されてきたが、本研究により原因不明のガラクトース血症がその3つに当てはまらないGALM酵素欠損症であることを明らかにし、新型として「ガラクトース血症IV型」と命名した。
・今回の研究成果は、新生児マススクリーニングで診断されるガラクトース血症患児の原因解明とその健康管理に貢献すると期待される。
概要
東北大学大学院医学系研究科小児病態学分野の和田陽一（わだ よういち）医師、菊池敦生（きくち あつお）助教、市野井那津子（いちのい なつこ）特任助手、坂本修（さかもと おさむ）准教授、東北大学東北メディカル・メガバンク機構副機構長 呉繁夫（くれ しげお）教授らの研究グループは、ガラクトース血症の新規原因遺伝子（GALM遺伝子）を同定しました。
遺伝性ガラクトース血症は、乳糖を主なエネルギー源とする乳児期に白内障などの症状を示す疾患で、ガラクトースをブドウ糖へ転換する代謝経路（Leloir経路、図1）上の酵素の遺伝的欠損により生じ、欠損酵素の種類により3つの型（I, II, III型）に分類されていました。ところが、I型、II型、III型のいずれでもないガラクトース血症、いわゆる「説明できないガラクトース血症」の存在が以前から認識されていました。GALM酵素は、Leloir経路注2上に存在しますが、これまでその欠損症は存在しないと考えられてきました。
今回の研究で「説明のできないガラクトース血症」がGALM欠損症であることを明らかにし、GALM欠損症による新型を「ガラクトース血症IV型」と命名しました。今回の研究成果は、新生児マススクリーニングで診断されるガラクトース血症患児の原因解明とその健康管理に貢献すると期待されます。本研究成果は米国科学雑誌Genetics in Medicineのオンライン版に2018年10月19日付で掲載されました。
本研究は、日本医療研究開発機構（AMED）難治性疾患実用化研究事業「未診断疾患に対する診断プログラムの開発に関する研究」、「小児科・産科領域疾患の大規模解析ネットワークとエピゲノム解析拠点整備」などの支援を受けて行われました。
【用語説明】
注1．ガラクトース血症：ガラクトースを代謝する経路のいずれかの障害で血中のガラクトース濃度が上がった状態。ガラクトースは母乳やミルクの糖分のほとんどを占める乳糖を分解すると生じるため、生後哺乳が始まると新生児は大量のガラクトースを処理する必要がある。国の指定難病であるガラクトース－1－リン酸ウリジルトランスフェラーゼ欠損症（ガラクトース血症I型）は重症であり、知的障害や肝障害などを起こす。他の病型では、先天性白内障の原因となるため、ガラクトース摂取の制限が必要となる。日本では1976年より早期診断・早期治療のためガラクトース血症は新生児マススクリーニングの対象疾患となっている。
注2．Leloir経路：アルゼンチンのルイ・ルロワールによって発見されたガラクトースをブドウ糖へ変換する経路。これまでに４つの酵素が知られており、うち３つの酵素欠損によってガラクトース血症を起こすことが報告されていた（ガラクトース血症I, II, III型）。図1参照。
図1．Leloir経路
灰色部分がLeloir経路。食事で摂取したLactose (乳糖)が小腸上皮で分解されGlucoseとβ-D-galactoseとなり体内に吸収される。今回、GALM欠損症を新規ガラクトース血症の原因として同定した。(Genetics in Medicine（2018)論文 Supplementary Figure S1より引用）
【論文題目】
English Title:
Biallelic GALM pathogenic variants cause a novel type of galactosemia
Authors:
Yoichi Wada*, Atsuo Kikuchi*,†, Natsuko Arai-Ichinoi*, Osamu Sakamoto*, Yusuke Takezawa, Shinya Iwasawa, Tetsuya Niihori, Hiromi Nyuzuki, Yoko Nakajima, Erika Ogawa, Mika Ishige, Hiroki Hirai, Hideo Sasai, Ryoji Fujiki, Matsuyuki Shirota, Ryo Funayama, Masayuki Yamamoto, Tetsuya Ito, Osamu Ohara, Keiko Nakayama, Yoko Aoki, Seizo Koshiba, Toshiyuki Fukao, and Shigeo Kure
*: co-first authors（筆頭著者）
†: corresponding author（責任著者）
日本語タイトル：
「両アレル性GALM病的バリアントは新しいタイプのガラクトース血症を起こす」
著者：和田陽一, 菊池敦生, 市野井那津子, 坂本修, 竹澤祐介, 岩澤伸哉, 新堀哲也, 入月浩美, 中島葉子, 小川えりか, 石毛美夏, 平井洋生, 笹井英雄, 藤木亮次, 城田松之, 舟山亮, 山本雅之, 伊藤哲哉, 小原收, 中山啓子, 青木洋子, 小柴生造, 深尾敏幸, 呉繁夫
掲載誌
Genetics in Medicine (2018)
DOI: 10.1038/s41436-018-0340-x
