バイオバンク部門の平塚 真弘准教授（東北大学大学院薬学研究科生活習慣病治療薬学分野、未来型医療創成センター（INGEM）、東北大学病院兼任）、ならびにゲノム解析部門の菱沼 英史助教、齋藤 さかえ講師、田高 周講師、木下 賢吾教授らの研究グループは、ToMMoが公開する「日本人全ゲノムリファレンスパネル8.3KJPN」を利用して、薬物代謝酵素CYP2B6の29種類の遺伝子多型について、酵素機能に与える影響とそのメカニズムを解明した論文が、国際科学誌Biochemical Pharmacologyに掲載されました。
CYP2B6は抗HIV薬エファビレンツや全身麻酔・鎮静薬プロポフォールなどの多くの医薬品を代謝する生体内で重要な酵素です。CYP2B6の遺伝子配列は個々で微妙に異なることがあり、翻訳される酵素タンパク質の機能が変化します。このような遺伝的活性変化は、医薬品の体内動態だけでなく、薬効や副作用にも影響を与える可能性があります。特に、エファビレンツ服用患者において、酵素活性が消失する遺伝子多型を有する場合、中枢神経障害などの副作用発現リスクが上昇することが報告されています。したがって、遺伝子多型を事前に検査することで、CYP2B6で代謝される医薬品の安全で効果的な薬物療法の展開が期待されます。
ToMMoによる大規模な日本人集団の全ゲノム解析によって、これまでに低頻度のために見落とされてきたCYP2B6遺伝子多型が多数同定されました。これらの遺伝子多型の中には、日本人集団特有の薬物動態変動を予測する遺伝子多型マーカーが存在する可能性があります。そこで本研究では、日本人8,380人の全ゲノム解析で同定された29種類のCYP2B6遺伝子多型（野生型配列を加えて30種類）について、それらが医薬品の代謝に与える影響を遺伝子組換え酵素を作製して網羅的に機能解析しました。
その結果、アミノ酸置換によるCYP2B6のコンフォメーション変化により、エファビレンツおよびプロポフォール代謝活性が著しく低下または消失している12種のCYP2B6バリアントが新たに同定されました。また、酵素活性変化の分子メカニズムを解明するために、3次元ドッキングシミュレーションや分子動力学解析も行いました。さらに、同研究グループは以前にも日本人集団で同定された40種のCYP2B6バリアントについて機能解析を行っており（詳細はこちら）、今回の結果と合わせると約70種類のCYP2B6バリアントの酵素活性変化が明らかになりました。本研究により、遺伝子多型情報を利用することで、患者個々に最適な医薬品の種類や投与量を決定する安全かつ効果的な未来型医療の臨床応用実現の推進が期待されます。本論文は、2024年9月2日にBiochemical Pharmacology誌の電子版に掲載されました。
本研究は、文部科学省ならびに日本医療研究開発機構（AMED）のゲノム創薬基盤推進研究事業（JP19kk0305009）、東北メディカル・メガバンク計画（東北大学）（JP17km0105001、JP21tm0124005）、創薬等先端技術支援基盤プラットフォーム（BINDS）（JP22ama121019）、先端研究基盤共用促進事業から支援を受けて行われました。
書誌情報
タイトル：Functional significance of CYP2B6 gene rare allelic variants identified in Japanese individuals
著者名：Shuki Yamazaki, Eiji Hishinuma, Yuma Suzuki, Akiko Ueda, Caroline Kijogi, Tomoki Nakayoshi, Akifumi Oda, Sakae Saito, Shu Tadaka, Kengo Kinoshita, Masamitsu Maekawa, Yu Sato, Masaki Kumondai, Nariyasu Mano, Noriyasu Hirasawa, Masahiro Hiratsuka
掲載誌：Biochemical Pharmacology
公開日：2024年9月2日
DOI：10.1016/j.bcp.2024.116515